产前诊断遗传咨询
第九章 遗传咨询、产前筛查和 产前诊断 Genetic Counseling, Prenatal Screening & Diagnosis 遗传咨询、产前筛查和产前诊断 一级干预： 婚前检查和婚前咨询 孕前检查和孕前咨询 叶酸和多种维生素干 预 二级干预： 产前筛查 产前诊断 胎儿宫内治疗 终止妊娠 干预： 新生儿筛查 畸形矫治 出生缺陷预防措施 措施类别 一级预防 二级预防 预防 担” 效 果 预防发生，降低出生缺陷率 避免出生，降低部分出生缺陷率 避免，降低率，减轻“疾病负 第一节 遗传咨询 Genetic Counseling 第一节 遗传咨询 遗传咨询 目的： 先证者和相关人员共同参与，让 患者和家属了解病情及可能发生 的情况，提供医学，让先证 者做出正确的选择，从而达到优 生优育的目的。 第一节 遗传咨询 遗传方式 遗传方式 染色体疾病 单基因遗传病 多基因遗传病 体细胞遗传病 线粒体遗传病 第一节 遗传咨询 染色体疾病 整倍体 数目异 常 三倍体、 三倍体、四倍体 三体：21三体、18三 三体：21三体、18三 三体 体 单体： 单体：45X 结构异 缺失、插入、易位、倒位、环形 常 染色体等 非整倍体 第一节 遗传咨询 21-三体综合症 第一节 遗传咨询 非整倍体发病示意图 第一节 遗传咨询 单基因疾病 常染色体显性遗传(autosomal dmominant inheritance, AD) 常染色体隐性遗传（autosomal recessive AR） inheritance, AR） 性连锁显性(-linked dominant (inheritance, XD) 隐性遗传(-linked recessive (inheritance, XR) 第一节 遗传咨询 多基因疾病 基本概念 多基因遗传 （polygenic inheritance） 微效基因（minor gene） 累加效应 （additive effect） 主基因（major gene） 特点 从轻到重的连续过 程，病情越重，说 明有越多的基因缺 陷 常有性别转移 累加效应 第一节 遗传咨询 遗传咨询的步骤 明确诊断 确定遗传方式 提出医学 第一节 遗传咨询 近亲结婚与遗传 第一节 遗传咨询 遗传咨询的医学 暂缓结婚 可以结婚，但禁 止生育 生育 不能结婚 领养孩子 人工授精 捐卵者卵子体外授 精，子宫内植入 植入前诊断 第一节 遗传咨询 遗传咨询的类型 婚前咨询 孕前咨询 产前咨询 一般遗传咨询 第一节 遗传咨询 遗传咨询的原则 尽可能收集原则 非指令性咨询原则 尊重患者原则 知情同意原则 守密和信任原则 第九章 遗传咨询、产前筛查和产前诊 遗传咨询、 断 第二节 产前筛查 第二节 产前筛查 Prenatal Screening 第二节 产前筛查 筛查方案的要求 在人群中应有较高的发病率并严重影响 健康 筛查出后有治疗或预防的方法 筛查方法应创伤性的、容易实施、 且价格便宜 筛查方法应统一，易推广 第二节 产前筛查 唐氏综合征 21三体综合征 21三体综合征是产前遗传诊断中最 常见的疾病，又是最常见的非整倍体染 色体异常。新生儿发病率1/600，受精卵 1/150 。 遗传学和发病机理 病因是人体细胞的基因组额外多出了一 条21号染色体，机理则是基因组异常的剂量效 应（dosage effect）。21-三体综合征遗传方 式呈显性。单纯型是最常见的一种核型，占 92.5%。生殖细胞成熟不分离是单纯21三 体发生的主要机理。 风险率与孕妇年龄的关系 孕妇年龄与21三体综合征发生的关系已被肯 定。21三体综合征胎儿风险率随孕妇年龄的增加 而升高，这种变化在孕妇超过35岁后更为明显。 当孕妇小于30岁时，风险率 1/1000~1/1500 当孕妇年龄35岁时，风险率1/380 当孕妇年龄40岁时，风险率1/100 当孕妇年龄45岁时，风险率1/25 产前诊断 （1）母体血清生化标志筛查 21-三体AFP和uE3值均降低（一般分别低 于0.6MoM和0.55MoM），而hcG明显升高（一 般为2.0MoM以上）即所谓“两低一高”其中 以后者的性最大。目前大多数产前诊断中 心都以风险率为1:270作为分界值(cutoff)未决 定筛查结果的“阳性”与“阴性”。必须 筛查阳性者进行产前胎儿染色体核型分析 。 （2）B型超声波监测 也是一种筛查手段。 第一妊娠期 ： 颈背水肿（颈背透明物 NT） NT厚度的增大与21三体综合征有密切关系 在孕早期将超声波颈背透明物监测与母体 血清生化指标相结合进行筛查，可使21三体 综合征检出率提高到90%。 （3）胎儿细胞染色体核型分析 包括羊水细胞培养和绒毛细胞培养 两种方法。 （4）遗传诊断方法 目前在21三体综合征产前诊断中应 用较多的是荧光原位杂交（FISH方法）。 临床诊断 根据特殊面容、肌张力低下、智力 低下以及先天畸形（如心脏病）等典型 临床表现，可初步诊断。 确诊需作染色体核型分析。采用外 周血培养法。 第二节 产前筛查 唐氏综合征筛查 血清学 筛查 妊娠中期 筛查 妊娠早期 筛查 AFP+hCG+E3 APF+hCG AFP+hCG+E3+inhibit PAPPPAPP-A β-hCG 超声筛 查 胎儿颈项透明层（NT） 胎儿颈项透明层（NT） 其他超声标志物 第二节 产前筛查 胎儿颈项透明层（NT） 第二节 产前筛查 染色体疾病的高危因素 孕妇年龄大于35岁的单胎妊娠 孕妇年龄大于31岁的双卵双胎妊娠 上胎常染色体三体史 上胎X染色体三体(47X或47Y） 者 夫妇中一方存在染色体易位 夫妇中一方存在染色体倒置 第二节 产前筛查 染色体疾病的高危因素 上胎染色体三倍体 妊娠早期反复流产 夫妇非整倍体异常。 产前超声发现胎儿存在严重的结构畸形 预 防 产前诊断，创造条件对35岁以下的孕妇进 行母体血清生化标志和超声波筛查。凡是阳性 结果者应作诊断性的染色体检查。 胎儿染色体核型分析指征：①分娩时年龄 在35岁以上的孕妇；②已生育过21三体患儿者； ③父母某一方是累及染色体罗伯逊易位或其他 平衡易位携带者；④父母某一方是21号染色体 镶嵌体者；⑤筛查阳性者。 遗传咨询 向病人及其家属解释21三体综合征 的表现型和在不同年龄组的发病率，解 释筛查和产前诊断方法及其局限性，以 及由此可能产生的后果或风险，提供确 诊后的遗传咨询，明确各类基因型的再 发风险率。 神经管畸形（neural tube defect, NTD) 90%的NTD为： 无脑儿 （anancephaly） 性脊柱裂 （opened spina bifida） 二者的发病率几乎 相等 第二节 产前筛查 遗传倾向性 95%的NTD自发 性发病，无遗传倾 向 再次发病的风险升 高10倍 筛查方法 母体血清AFP和超 神经管缺陷(neural tube defects, 神经管缺陷 NTDs) NTDs为我国最常见、最严重的畸形之 一，也是围产儿、的一个主要原因。 我国监测资料表明，NTDs约占全部畸形1/4。 主要畸形有：无脑畸形、脊柱裂、脑膨出三 种，分别占45%、45%~50%、5%。 遗传学和发病机理 一般认为是多基因病，遗60%，本病的 发生是遗传和相互作用的结果。目前认为 叶酸代谢异常是NTDs发病主要机理。 因素包括：母孕期HCG不足，高烧，吃 发芽的土豆， 缺碘、锌、维生素， 病毒感染， 接触农药，服用药物（如抗痉挛药物、维生素A 等）和母体代谢异常（如母体叶酸缺乏、孕妇 糖尿病等）。 流行病学特征 性别差异：男少于女，1:2~4； 地区差异：农村发生率高于城市； 季节关系：冬春季节出生的无脑畸形多于其它季 节； 文化程度：低者高于文化程度高者。 我国NTD存在明显地域差异，北方明显高于南 方，因此北方尤应重视NTD的产前诊断。 诊断和预防 诊断： 超声波诊断可靠准确。 可通过测定母体血清AFP进行筛查。 羊水AchE测定可将99%以上的性神经缺损 诊断出来。 预防：服用叶酸可有效地预防神经管缺损的发生。 遗传咨询 研究表明95%病例为初发，仅有5% 为再发。生过一胎NTDs者再发风险为5%， 生过二胎有缺陷者再发风险为10%，三 胎为15~20%，故再孕前应进行遗传咨询。 遗传咨询时注意对孕妇解释疾病发生 的原因和预防措施的重要性。 性神经管畸形孕妇血清 AFP升高 第二节 产前筛查 MSAFP levels 2.0～2.5 MoM signal “elevated” findings. If this were the only screen,20% of NTD go undetected. 无脑畸形（ 无脑畸形（anencephaly） ） 是一种严重的神经管缺损，无脑儿通 常为死产或产后一周内死亡。发病率国 内为0.072%，再发风险3~5%，在某一 家族中，同样畸形可能重复出现。病因 尚不清楚。具有特殊的面部外貌，呈 “蛙样”面容。 产前诊断 早期宫内诊断有利提前终止妊娠。对有家族史者， 在妊娠14-20w，行超声显像检查或/和羊膜腔穿刺。 羊水和母亲血中甲胎蛋白水平明显增高。 B超检查：颅骨穹隆缺如。 超声波对无脑儿检出率可高达100%。 超声检查和NTD（无脑儿） 诊断率几乎100% 鼻根（nasion）标记 头盖骨缺损 超声对NTD的检出率90% 第二节 产前筛查 超声检查和NTD（spinal bifida） 18周～24周 Normal spine 第二节 产前筛查 NTD 脊柱裂（ 脊柱裂（spina bifida） ） 是常见的神经系统发育畸形。这些 畸形可致肢体瘫痪、大小便失禁、脑积 水、痴呆或合并其他四肢畸形。病因尚 不清楚。临床上绝大多数发生在脊柱背 侧，常发生在腰部或腰骶部。 分 类 根据膨出物内容不同可分为：①脊膜膨 出； ②脊膜脊髓膨出； ③脊髓外翻。 脊髓外翻为严重畸形，常伴有下肢、 大小便失禁及脑积水。到目前为止，本 病常无治疗方法，绝大部分在生后一周 内死亡 。 诊 断 产前根据B超检查，主要发现软组织和骨特 征。结合母血或羊水AFP测定即可诊断。生后根 据临床表现，一般诊断并不困难，同时应注意检 查有无合并症 。 MRI检查：是目前对神经系统最直观的检 查，可发现脊髓、脊神经及脊膜的膨出情况。 第二节 产前筛查 NTD的高危因素 神经管畸形家族史 在特定的中 与NTDs有关的遗传综合征和结构畸形 NTDs高发的地区 在NTDs患者中发现，抗叶酸受体抗体 的比例增高 第二节 产前筛查 先天性心脏病 胎儿超声心动图孕龄——20～22周 必要时复查 部分患者，可能漏诊 第三节 产前诊断 Prenatal Diagnosis 产前诊断 （Prenatal diagnosis） ） 产前诊断又称宫内诊断 diagnosis） （intrauterine diagnosis） 其主要任务是通过直接或间接的方 法对胎儿作出是否患有某种疾病的 诊断，从而防止其有严重遗传病， 诊断，从而防止其有严重遗传病， 智力障碍及先天畸形的患儿出生。 智力障碍及先天畸形的患儿出生。 第三节 产前诊断 产前诊断对象 35岁以上的高龄孕妇 生育过染色体异常儿的孕妇 夫妇一方有染色体平衡易位者 先天性畸形生育史 性连锁隐性基因携带者 第三节 产前诊断 产前诊断对象 夫妇一方有先天性代谢疾病，或以生育 过病儿的孕妇 在妊娠早期致畸物质接触史 有遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇 原因不明的流产、死产、畸胎或有新生 儿死亡史的孕妇 本次妊娠有羊水过多、羊水过少、发育 受限等，疑有畸胎的孕妇 （2）产前诊断的 ） 观察技术 ①X射线 ②胎儿镜 fetlscope） （fetlscope） 超声波， ③超声波，有A、 B、M和超声多普勒 常用B 仪，常用B超。 第三节 产前诊断 产前诊断的方法 观察胎儿的结构 染色体核型分析 基因检测 检测基因产物 第三节 产前诊断 能产前诊断的疾病 染色体病 性连锁遗传病 遗传性代谢缺陷病 先天性畸形 第三节 产前诊断 染色体诊断 羊水穿刺（amniocentesis） 绒毛穿刺取样（chorionic villus sampling, CVS） 经皮脐血穿刺技术（pervcutaneous umbilical cord blood sampling, PUBS） 又称脐带穿刺（cordocentesis） （3）产前诊断的取材技术： 3 产前诊断的取材技术： ①绒毛吸取术（CVS）: 绒毛吸取术（CVS） 早期妊娠（ 11 11周 早期妊娠（5—11周）时进行 羊膜穿刺术： ②羊膜穿刺术： 中期妊娠（16—20 20周 中期妊娠（16 20周）时进行 脐带穿刺术： ③脐带穿刺术： 中期至晚期妊娠（17—32 32周 中期至晚期妊娠（17 32周）时进行 母血分离胎儿细胞: ④母血分离胎儿细胞: 母血中含有少量胎儿的叶细胞， 母血中含有少量胎儿的叶细胞， 有核细胞和淋巴细胞 绒毛取样 适用范围:染色体病、遗传代谢性病、 适用范围:染色体病、遗传代谢性病、可进 DNA检测的遗传病 检测的遗传病。 行DNA检测的遗传病。 时间：妊娠7 时间：妊娠7-9周 绒毛穿刺取样（chorionic villus simpling, CVS） 优点 孕早期检查 诊断率99% 流产率1% 5～7天获得结果 第三节 产前诊断 缺点 胚外组织 不能区分胎盘嵌合体 仅获得细胞，不能检测 AFP 因此不能诊断NTD 羊膜穿刺术： 羊膜穿刺术： 适用范围: 适用范围: 染色体病、 染色体病、 遗传代谢性病、 遗传代谢性病、 可进行DNA 可进行DNA 检测的遗传病。 检测的遗传病 ?羊膜穿刺示意图 羊膜穿刺示意图 可用超声波作产前诊断的疾病： 可用超声波作产前诊断的疾病： 水肿胎、 水肿胎、羊水过多或羊水过少 腭裂、唇裂、眼间距宽、 腭裂、唇裂、眼间距宽、小颌 先天性心脏病、 先天性心脏病、肺发育不全 无指（ 多指（骨折） 无指（趾）多指（骨折） 成骨不全、 成骨不全、短肢畸形等 B超检查 孕妇外周血分离胎儿细胞: 孕妇外周血分离胎儿细胞: 非创伤性产前诊断 技术 叶细胞有核细 胞淋巴细胞 胎儿细胞的富集、 胎儿细胞的富集、 识别、 识别、分离是关键 第三节 产前诊断 染色体诊断 胎儿组织活检（Fetal tissue biopsy） 胚胎植入前诊断（preplantation genetile diagnosis） 母血中胎儿细胞（fetal cells in the maternal circulation）和游离DNA提 取 （4）产前诊断的分析技术： ）产前诊断的分析技术： 染色体检查；包括核型分析、脆性X ①染色体检查；包括核型分析、脆性X染色 体分析以及胎儿的性别鉴定等 ）、乙 ②生化检查，包括甲胎蛋白（AFP）、乙 生化检查，包括甲胎蛋白（AFP）、 酰胆碱脂酶（ACHE）、蛋白质（酶）的测定， 酰胆碱脂酶（ACHE）、蛋白质（ 的测定， ）、蛋白质 可以初筛性神经管畸形或缺陷、 可以初筛性神经管畸形或缺陷、 先天愚型、 先天愚型、地中海贫血和异常血红蛋白病等 ③基因诊断 植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis） 时间：受精后3天 在IVF中获得 在6～10细胞时期获得1～2个细胞 分析方法：FISH or PCR 第三节 产前诊断 第三节 产前诊断 羊水穿刺（amniocentesis） 时间：15周～17周 方法：经腹或经 用途：细胞、染色体或AFP检测 脐带穿刺 （cordocentesis, pencutaneous umbilical blood sampling, PUBS） 时间：19周～ 21周 方法 超声引导下脐 带穿刺，获取 胎儿血。 第三节 产前诊断 指征： 要求快速 羊水穿刺失败 合并干预 检查时间2～3 天 第三节 产前诊断 先天性畸形 超声检查的特点 出生缺陷必须存在解剖异常 超声诊断与孕龄有关 胎儿非整倍体畸形往往伴有结构畸形 遗传病的治疗 原则： 原则： 对于遗传病的治疗， 对于遗传病的治疗，目前还只是 改善或矫正患者的临床症状 患者的临床症状， 改善或矫正患者的临床症状，尚无根 治的方法。 治的方法。 内科 治疗 大致可分为三类： 大致可分为三类： 外科治疗 基因治疗 1、外科治疗 、 （1）矫正畸形：唇、腭裂的修补与缝 矫正畸形： 先天性心脏病（畸形） 合，先天性心脏病（畸形）和性别畸 形的矫正 改善症状： （2）改善症状：如某些遗传性溶血病 的脾切除治疗等。 的脾切除治疗等。 病损组织或器官的替换与移植： （3）病损组织或器官的替换与移植： 一些先天性的免疫缺陷性疾病的骨髓 移植， 移植，少年性糖尿病的胰腺移植等 2、内科治疗 、 药物治疗可以在胎儿出生前就进 行，这时可以大幅度地减轻胎儿出 生后的遗传病症状。若在出生后， 生后的遗传病症状。若在出生后， 当遗传病发展到各种症状已经出现， 当遗传病发展到各种症状已经出现， 机体器官已到损害，这时的药 机体器官已到损害， 物治疗就仅仅是对症治疗了。 物治疗就仅仅是对症治疗了。 药物治疗原则可以概括为： 补其所缺： （1）补其所缺： 先天性免疫球蛋白缺失症（ 先天性免疫球蛋白缺失症（补充丙种球 蛋白），Turner综合征 补充性激素）、 ），Turner综合征（ 蛋白），Turner综合征（补充性激素）、 垂体性侏儒症（补充生长激素） 垂体性侏儒症（补充生长激素）等。 禁其所忌： （2）禁其所忌： 肝豆状核变性（铜的摄入）、 肝豆状核变性（铜的摄入）、 PKU（苯丙氨酸摄入） PKU（苯丙氨酸摄入） 去其所余： （3）去其所余： 地中海贫血、（血浆过滤除铁） 、（血浆过滤除铁 地中海贫血、（血浆过滤除铁）等。 3、基因治疗（Genetherapy ） ： 基因治疗（ 指应用DNA重组技术， 指应用DNA重组技术，将外源正常基 DNA重组技术 因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷 导入靶细胞， 纠正或补偿因基因缺陷 靶细胞 和异常引起的疾病,以达到治疗的目的。 和异常引起的疾病,以达到治疗的目的。 为达到这一目的，实施相应的策略。 为达到这一目的，实施相应的策略。 途 径: 就基因转移的受体细胞不同， 就基因转移的受体细胞不同， 受体细胞不同 基因治疗有两种途径： 基因治疗有两种途径： 1、生殖细胞基因治疗 、 2、体细胞基因治疗 、 （1）基因治疗的分类 ） 按治疗的靶细胞（受体细胞）的不同， 按治疗的靶细胞（受体细胞）的不同， 基因治疗分为： 基因治疗分为： ①生殖细胞基因治疗： 生殖细胞基因治疗： 将正常基因转移到患者的生殖细胞（精子、 将正常基因转移到患者的生殖细胞（精子、 卵子或受精卵） 卵子或受精卵）中而使其发育成一个正常的 个体。 个体。 理想的治疗方法 的治疗方法， 根本上治疗遗传病 上治疗遗传病， 为理想的治疗方法，从根本上治疗遗传病， 使其有害基因不能在人群中。 使其有害基因不能在人群中。 ②体细胞基因治疗： 体细胞基因治疗： 指将正常基因转移到特定的体细胞 以纠正致病基因的缺陷， 中，以纠正致病基因的缺陷，并使之 表达，以达到治疗疾病的目的。 表达，以达到治疗疾病的目的。常用 的靶细胞主要有： 的靶细胞主要有： a、造血干细胞 b、成纤维细胞 c、肌细胞、肾细胞、肝细胞、淋巴 肌细胞、肾细胞、肝细胞、 组织等。 组织等。 第三节 遗传病的预防 由于大多数遗传病难于治疗， 由于大多数遗传病难于治疗， 有些虽能够治疗，但代价极高， 有些虽能够治疗，但代价极高， 难于普遍应用， 难于普遍应用， 所以遗传病的预防就显得格外重要。 所以遗传病的预防就显得格外重要。 1、 、 的旨是避免中的 诱变剂、致畸剂、 诱变剂、致畸剂、染色体断裂剂和 病原生物等对人体遗传物质的损害， 病原生物等对人体遗传物质的损害， 保障个体及后代的安全。 保障个体及后代的安全。主要有以 下几类： 下几类： （1）电离辐射： ）电离辐射： 可导致基因突变和DNA的损伤，如射线、 可导致基因突变和DNA的损伤，如射线、电磁 DNA的损伤 放射性同位素等。 波、放射性同位素等。 （2）某些化学品 ）某些化学品： 可导致染色体畸变、癌症和先天畸形， 可导致染色体畸变、癌症和先天畸形，如某 些洗衣粉生产剂、除草剂和杀虫剂、 些洗衣粉生产剂、除草剂和杀虫剂、5—溴脱氧尿 溴脱氧尿 嘧啶（Brdu） 嘧啶（Brdu）。 （3）某些食品： ）某些食品： 可诱发染色体畸变，如食物色素，咖啡因， 可诱发染色体畸变，如食物色素，咖啡因，可 可碱等。 可碱等。 （4）某些药物： ）某些药物： 可损伤生殖细胞或导致畸形。 可损伤生殖细胞或导致畸形。 毒品：天然毒品（、可卡因和） ①毒品：天然毒品（、可卡因和）与 人工毒品（等）。 人工毒品（等）。 成瘾物质：香烟（尼古丁）、乙醇等。 ）、乙醇等 ②成瘾物质：香烟（尼古丁）、乙醇等。 孕妇禁忌药物：肾上腺素、 甲苯、 ③孕妇禁忌药物：肾上腺素、苯、甲苯、氨基蝶 眠尔通等。 呤、眠尔通等。 病毒：风疹病毒、巨细胞病毒、 ④病毒：风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒 等。 2、遗传携带者的检出 、 （1）遗传携带者（gengtic carrier） ）遗传携带者（ ） 就是表型正常但带有致病基因的个体， 就是表型正常但带有致病基因的个体，包 括隐性遗传病的杂合体， 括隐性遗传病的杂合体，染色体平衡易位 的个体，倒位染色体的携带者， 的个体，倒位染色体的携带者，表型正常 的延迟显性个体及带有外显不全致病基因 但不发病的个体。 但不发病的个体。 （2）携带者的检出方法： ）携带者的检出方法： 包括临床水平、细胞水平、 包括临床水平、细胞水平、酶和蛋白质水 平、基因水平四大类 谢 谢